Publication detail

Multiwavelength UV-Metric and pH-Metric Determination of the Dissociation Constants of the Hypoxia-inducible Factor Prolylhydroxylase Inhibitor Roxadustat

Authors: Meloun Milan | Pilařová Lucie | Javůrek Milan | Pekárek Tomáš

Year: 2018

Type of publication: článek v odborném periodiku

Name of source: Journal of Molecular Liquids

Page from-to: 386-402

Titles:

Language	Name	Abstract	Keywords
cze	Vícenásobné spektrální UV-metrické a pH-metrické stanovení disociační konstanty inhibitoru prolylhydroxylázy indukovatelného hypoxií Roxadustatu	Spektra UV-VIS, molární absorpční koeficienty a protonační rovnováhy Roxadustatu, perorálně biologicky dostupný je hypoxiindukovatelný inhibitor prolylhydroxylázy s potenciální anaemickou aktivitou. Je to jedna z aktivních farmakologických přísady, které mají kyselé/zásadité funkční vlastnosti. Jejich ionizační stav je regulován hodnotou pH roztoku a disociačními konstantami. Nelineární regrese pH spekter programy REACTLAB a SQUAD84 a analýza pH-titrační křivky pH metodou ESAB určila čtyři postupné disociační konstanty s protonačním schématem. Mírně rozpustná neutrální molekula LH3 Roxadustatu byla disociována na rozpustné anionty LH2-, LH2- a L3- nebo protonovaný na kationt LH4+ ve vodném médiu. Graf molárních absorpčních koeficientů různě protonovaných částic dle vlnové délky ukazuje, že spektra dvou aniontů LH2- a LH2- jsou téměř stejné co do barvy. Spektrum Roxadustatu vykazovalo pět ostrých isosbestických bodů, souvisejících s rovnováhou LH2-/L3. Čtyři následné termodynamické disociační konstanty byly odhadnuty pomocí UV-metrických dat pKTa1 = 3,60 (04), pKTa2 = 5,02 (10), pKTa3 = 7,66 (16), pKTa4 = 9,08 (02) při 25 ° C a pKTa1 = 3.60(04), pKTa2 = 5.73(10), pKTa3 = 7.52(10), pKTa4 = 8.99(02) při 37 ° C a za použití pH-metrických dat pKTa1 = 4.33(09), pKTa2 = 6.57(11), pKTa3 = 8.88(05), pKTa4 = 9.03(04) při 25 ° C a pKTa1 = 4.25(09), pKTa2 = 6.49(10), pKTa3 = 8.80(06), pKTa4 = 9.00(05) hodnoty entalpie ΔH0 ukázaly, že disociační proces je endotermický a pozitivní hodnoty Gibbsovy energie ΔG0 při 25 ° C naznačují, že proces disociace nebyl spontánní, což bylo potvrzeno i zápornou hodnotou entropie ΔS0. Čtyři makro disociační konstanty Roxadustatu a šest protonačních míst bylo předpověděno programem MARVIN.	Disociační konstanty; Roxadustat; spektrofotometrická titrace; titrace pH; REACTLAB; SQUAD84; ESAB
eng	Multiwavelength UV-Metric and pH-Metric Determination of the Dissociation Constants of the Hypoxia-inducible Factor Prolylhydroxylase Inhibitor Roxadustat	UV-VIS spectra, molar absorption coefficients and protonation equilibriaRoxadustat is an orally bioavailable, hypoxiainducible factor prolyl hydroxylase inhibitor with potential anti-anemic activity. It is one of the Active Pharmacenutical Ingredients possessing acidic/basic functionalities their ionization state is controlled by solution pH and acid dissociation constants. Nonlinear regression of the pH-spectra with programs REACTLAB and SQUAD84 and of the pH-titration curve with ESAB determined four multiple consecutive dissociation constants with the protonation scheme. A sparingly soluble neutral molecule LH3 of Roxadustat was dissociated to the soluble anions LH2-, LH2- and L3- or protonated to the cation LH4+ in an aqueous medium. The graph of molar absorption coefficients of variously protonated species according to wavelength shows that the spectra of two anions LH2- and LH2-are nearly the same in colour. The Roxadustat spectrum exhibited five sharp isosbestic points related to the LH2-/L3- equilibrium. Four consecutive thermodynamic dissociation constants were estimated using UV-metric data pKTa1 = 3.60(04), pKTa2 = 5.62(14), pKTa3 = 7.66(16), pKTa4 = 9.08(02) at 25°C and pKTa1 = 3.60(04), pKTa2 = 5.73(10), pKTa3 = 7.52(10), pKTa4 = 8.99(02) at 37°C and using pH-metric data pKTa1 = 4.33(09), pKTa2 = 6.57(11), pKTa3 = 8.88(05), pKTa4 = 9.03(04) at 25°C and pKTa1 = 4.25(09), pKTa2 = 6.49(10), pKTa3 = 8.80(06), pKTa4 = 9.00(05) at 37°C The positive values of the enthalpy ΔH0 showed that the dissociation process is endothermic and the positive values of the Gibbs free energy ΔG0 at 25°C indicated that the dissociation process was not spontaneous, which also was confirmed by a negative value of the entropy ΔS0. Four macro-dissociation constants of Roxadustat and six protonation locations were predicted by MARVIN.	Dissociation constants; Roxadustat; spectrophotometric titration; pH-titration; REACTLAB; SQUAD84; ESAB

Search

Login for students

Login for employees

Publication detail

Departments

Other Parts

Map

Services

Popular Links