Publication detail

Direct Introduction of an Alkylsulfonamido Group on C-sites of Isomeric Dicarba-closo-dodecaboranes: The Influence of Stereochemistry on Inhibitory Activity against the Cancer-Associated Carbonic Anhydrase IX Isoenzyme

Year: 2020

Type of publication: článek v odborném periodiku

Name of source: Chemistry - A European Journal

Publisher name: Wiley-VCH

Place: Weinheim

Page from-to: 16541-16553

Titles:

Language	Name	Abstract	Keywords
cze	Přímé zavedení skupiny alkylsulfonamido na C-místa izomerních dikarba-kloso-dodekaboranů: Vliv stereochemie na inhibiční aktivitu proti izoenzymu karboanhydrázy IX spojenému s rakovinou	Karboanhydráza IX (CA IX), metaloenzym asociovaný s nádory, představuje validovaný cíl pro terapii a diagnostiku rakoviny. Uvádíme zde inhibiční vlastnosti izomerních rodin sulfonamidopropyl-dikarba-closo-dodekaboranových skupin připravených pomocí nové přímé pětistupňové syntézy z odpovídajících rodičovských klecí. Protokol nabízí spolehlivé řešení pro syntézu jednotlivě a dvojnásobně substituovaných dikarba-closo-dodekaboranů s odlišnou geometrickou polohou atomů uhlíku. Klososloučeniny z orto- a meta-série byly poté degradovány na odpovídající 11-vrcholné dikarba-nido-undekaborátové (1-) anionty. Všechny sloučeniny vykazují in vitro enzymatickou aktivitu proti CA IX v nízkém nanomolárním nebo subnanomolárním rozmezí. To je doprovázeno jasnou závislostí isomeru na inhibiční konstantě (K-i) a selektivitou vůči CA IX. Klesající trendy v hodnotách K-i a indexu selektivity (S-I) jsou pozorovány s rostoucí separací uhlíkových atomů v kleci. Interakce sloučenin s aktivními místy CA IX byly zkoumány rentgenovou krystalografií a osm krystalických struktur s vysokým rozlišením odhalilo strukturní základ inhibiční účinnosti a selektivity.	C-místa izomerních dikarba-kloso-dodekaboranů; stereochemie; inhibiční aktivita; karboanhydráza
eng	Direct Introduction of an Alkylsulfonamido Group on C-sites of Isomeric Dicarba-closo-dodecaboranes: The Influence of Stereochemistry on Inhibitory Activity against the Cancer-Associated Carbonic Anhydrase IX Isoenzyme	Carbonic anhydrase IX (CA IX), a tumor-associated metalloenzyme, represents a validated target for cancer therapy and diagnostics. Herein, we report the inhibition properties of isomeric families of sulfonamidopropyl-dicarba-closo-dodecaboranes group(s) prepared using a new direct five-step synthesis from the corresponding parent cages. The protocol offers a reliable solution for synthesis of singly and doubly substituted dicarba-closo-dodecaboranes with a different geometric position of carbon atoms. The closo-compounds from the ortho- and meta-series were then degraded to corresponding 11-vertex dicarba-nido-undecaborate(1-) anions. All compounds show in vitro enzymatic activity against CA IX in the low nanomolar or subnanomolar range. This is accompanied by clear isomer dependence of the inhibition constant (K-i) and selectivity towards CA IX. Decreasing trends in K-i and selectivity index (S-I) values are observed with increasing separation of the cage carbon atoms. Interactions of compounds with the active sites of CA IX were explored with X-ray crystallography, and eight high-resolution crystal structures uncovered the structural basis of inhibition potency and selectivity.	carbonic anhydrase; crystallography; dicarba-closo-dodecaboranes; inhibitors; sulfonamide

Search

Login for students

Login for employees

Publication detail

Departments

Other Parts

Map

Services

Popular Links