Publication detail

Altered plasma membrane abundance of the sulfatide-binding protein NF155 links glycosphingolipid imbalances to demyelination

Year: 2023

Type of publication: článek v odborném periodiku

Name of source: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

Publisher name: National Academy of Sciences of Ukraine

Place: Kyjev

Page from-to: e2218823120

Titles:

Language	Name	Abstract	Keywords
cze	Změněné množství proteinu vázajícího sulfatid NF155 v plazmatické membráně spojuje nerovnováhu glykosfingolipidů s demyelinizací	Myelin je vícevrstvá membrána, která těsně obaluje neuronální axony a umožňuje účinné, vysokorychlostní šíření signálu. Axon a myelinová pochva tvoří těsné kontakty, zprostředkované specifickými proteiny plazmatické membrány a lipidy, a narušení těchto kontaktů způsobuje devastující demyelinizační onemocnění. Pomocí dvou buněčných modelů demyelinizačních sfingolipidóz demonstrujeme, že změněný metabolismus lipidů mění množství specifických proteinů plazmatické membrány. Tyto pozměněné membránové proteiny mají známou roli v buněčné adhezi a signalizaci, přičemž některé se podílejí na neurologických onemocněních. Množství adhezní molekuly neurofascinu (NFASC), proteinu kritického pro udržování kontaktů myelin-axon, se na buněčném povrchu mění po narušení metabolismu sfingolipidů. To poskytuje přímé molekulární spojení mezi změněným množstvím lipidů a stabilitou myelinu. Ukazujeme, že izoforma NFASC NF155, ale ne NF186, interaguje přímo a specificky se sfingolipidovým sulfatidem prostřednictvím více vazebných míst a že tato interakce vyžaduje extracelulární doménu NF155 v plné délce. Ukazujeme, že NF155 přijímá konformaci ve tvaru S a přednostně váže membrány obsahující sulfatid v cis , s důležitými důsledky pro uspořádání proteinů v těsném prostoru axon-myelin. Naše práce spojuje nerovnováhu glykosfingolipidů s narušením nadbytku membránových proteinů a ukazuje, jak to může být řízeno přímými interakcemi mezi proteiny a lipidy, což poskytuje mechanický rámec pro pochopení patogeneze galaktosfingolipidóz.	Krabbeho nemoc; myelin; galaktosylceramid; sulfatid; neurofascin
eng	Altered plasma membrane abundance of the sulfatide-binding protein NF155 links glycosphingolipid imbalances to demyelination	Myelin is a multilayered membrane that tightly wraps neuronal axons, enabling efficient, high-speed signal propagation. The axon and myelin sheath form tight contacts, mediated by specific plasma membrane proteins and lipids, and disruption of these contacts causes devastating demyelinating diseases. Using two cell-based models of demyelinating sphingolipidoses, we demonstrate that altered lipid metabolism changes the abundance of specific plasma membrane proteins. These altered membrane proteins have known roles in cell adhesion and signaling, with several implicated in neurological diseases. The cell surface abundance of the adhesion molecule neurofascin (NFASC), a protein critical for the maintenance of myelin-axon contacts, changes following disruption to sphingolipid metabolism. This provides a direct molecular link between altered lipid abundance and myelin stability. We show that the NFASC isoform NF155, but not NF186, interacts directly and specifically with the sphingolipid sulfatide via multiple binding sites and that this interaction requires the full-length extracellular domain of NF155. We demonstrate that NF155 adopts an S-shaped conformation and preferentially binds sulfatide-containing membranes in cis, with important implications for protein arrangement in the tight axon-myelin space. Our work links glycosphingolipid imbalances to disturbance of membrane protein abundance and demonstrates how this may be driven by direct protein-lipid interactions, providing a mechanistic framework to understand the pathogenesis of galactosphingolipidoses.	Krabbe disease; myelin; galactosylceramide; sulfatide; neurofascin

Search

Login for students

Login for employees

Publication detail

Departments

Other Parts

Map

Services

Popular Links