Publication detail

PMP22 duplication dysregulates lipid homeostasis and plasma membrane organization in developing human Schwann cells

Year: 2024

Type of publication: článek v odborném periodiku

Name of source: Brain

Publisher name: Oxford University Press

Place: Oxford

Page from-to: 3113-3130

Titles:

Language	Name	Abstract	Keywords
cze	Duplicita PMP22 dysreguluje homeostázu lipidů a organizaci plazmatické membrány ve vyvíjejících se lidských Schwannových buňkách.	Charcot-Marie-Toothova nemoc typu 1A (CMT1A) je nejběžnější dědičná periferní neuropatie způsobená tandemovou duplikací o délce 1,5 Mb na chromozomu 17, která obsahuje gen PMP22. Tato nadměrná exprese PMP22 v závislosti na dávce vede k narušení myelinizace Schwannových buněk v periferních nervech. Abychom získali lepší pochopení základních patogenních mechanismů v CMT1A, zkoumali jsme roli duplicity PMP22 v buněčné homeostáze v myších modelech CMT1A a ve vysoce diferencovaných pacienty odvozených indukovaných pluripotentních kmenových buňkách (iPSC), které byly diferencovány na prekurzory Schwannových buněk (iPSC-SCPs). Prostudovali jsme lipidomickou profilaci a hromadné RNA sekvenování (RNA-seq) na ischiadických nervech dvou vyvíjejících se myších modelů CMT1A a na iPSC-SCPs odvozených od pacientů s CMT1A. U ischiadických nervů myší modelu CMT1A došlo k downregulaci metabolismu cholesterolu a lipidů v dávkově závislém režimu během vývoje. U iPSC-SCPs odvozených od pacientů s CMT1A transkripční analýza odhalila silné potlačení genů souvisejících s autofagií a metabolismem lipidů. Gene Ontology analýza obohacení identifikovala narušení dráh souvisejících s komponentami plazmatické membrány a signalizací buněčných receptorů. Lipidomická analýza potvrdila závažnou dysregulaci lipidů v plazmatické membráně, zejména sfingolipidů, v iPSC-SCPs pacientů s CMT1A. Dále jsme identifikovali sníženou dynamiku lipidových raftů, narušenou tekutost plazmatické membrány a poškozenou inkorporaci a skladování cholesterolu, což vše může být výsledkem změněné homeostázy skladování lipidů v iPSC-SCPs odvozených od pacientů s CMT1A. Důležité je, že tento fenotyp bylo možné zachránit stimulací autofagie a lipolýzy. Závěry: Duplicitní PMP22 narušuje intracelulární skladování lipidů a vede k větší poruše plazmatické membrány v důsledku změny složení lipidů, což může nakonec vést k poškozeným axo-glia interakcím. Kromě toho by cílení na zpracování lipidů a jejich metabolismus mohlo m	Charcot-Marie-Toothova nemoc typu 1A (CMT1A); lidské indukované pluripotentní kmenové buňky; Schwannovy buňky; metabolismus lipidů; plazmatická membrána; skladování lipidů
eng	PMP22 duplication dysregulates lipid homeostasis and plasma membrane organization in developing human Schwann cells	Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (CMT1A) is the most common inherited peripheral neuropathy caused by a 1.5 Mb tandem duplication of chromosome 17 harbouring the PMP22 gene. This dose-dependent overexpression of PMP22 results in disrupted Schwann cell myelination of peripheral nerves. To obtain better insights into the underlying pathogenic mechanisms in CMT1A, we investigated the role of PMP22 duplication in cellular homeostasis in CMT1A mouse models and in patient-derived induced pluripotent stem cells differentiated into Schwann cell precursors (iPSC-SCPs).We performed lipidomic profiling and bulk RNA sequencing (RNA-seq) on sciatic nerves of two developing CMT1A mouse models and on CMT1A patient-derived iPSC-SCPs. For the sciatic nerves of the CMT1A mice, cholesterol and lipid metabolism was downregulated in a dose-dependent manner throughout development. For the CMT1A iPSC-SCPs, transcriptional analysis unveiled a strong suppression of genes related to autophagy and lipid metabolism. Gene ontology enrichment analysis identified disturbances in pathways related to plasma membrane components and cell receptor signalling. Lipidomic analysis confirmed the severe dysregulation in plasma membrane lipids, particularly sphingolipids, in CMT1A iPSC-SCPs. Furthermore, we identified reduced lipid raft dynamics, disturbed plasma membrane fluidity and impaired cholesterol incorporation and storage, all of which could result from altered lipid storage homeostasis in the patient-derived CMT1A iPSC-SCPs. Importantly, this phenotype could be rescued by stimulating autophagy and lipolysis.We conclude that PMP22 duplication disturbs intracellular lipid storage and leads to a more disordered plasma membrane owing to an alteration in the lipid composition, which might ultimately lead to impaired axo-glial interactions. Moreover, targeting lipid handling and metabolism could hold promise for the treatment of patients with CMT1A. Peripheral nerve insulation requires an intricate r	Charcot-Marie-Tooth disease type 1A; human induced pluripotent stem cells; Schwann cells; lipid metabolism; plasma membrane; lipid storage

Search

Login for students

Login for employees

Publication detail

Departments

Other Parts

Map

Services

Popular Links