Publication detail

The hypolipidemic effect of MI-883, the combined CAR agonist/ PXR antagonist, in diet-induced hypercholesterolemia model

Year: 2025

Type of publication: článek v odborném periodiku

Name of source: NATURE COMMUNICATIONS

Publisher name: NATURE PORTFOLIO

Place: BERLIN

Page from-to: 1418

Titles:

Language	Name	Abstract	Keywords
cze	Hypolipidemický účinek MI-883, kombinovaného agonisty CAR / antagonisty PXR, v modelu dietou indukované hypercholesterolémie	Konstitutivní androstanový receptor (CAR) a pregnanový X receptor (PXR) jsou úzce příbuzné jaderné receptory s překrývajícími se regulačními funkcemi při eliminaci xenobiotik, avšak s odlišnými rolemi v metabolismu endobiotik. Bylo prokázáno, že aktivace CAR zmírňuje hypercholesterolémii prostřednictvím regulace metabolismu cholesterolu a eliminace žlučových kyselin, zatímco aktivace PXR je spojována s hypercholesterolémií a steatózou jater. V této práci představujeme lidský agonista CAR / antagonistu PXR, MI-883, který účinně reguluje geny související s metabolismem xenobiotik a homeostázou cholesterolu/žlučových kyselin díky využití interakcí CAR a PXR v regulaci genové exprese. Pomocí komplexních analýz zahrnujících lipidomiku, metabolomiku žlučových kyselin a transkriptomiku u humanizovaných myší PXR-CAR-CYP3A4/3A7 krmených dietou s vysokým obsahem tuků a cholesterolu ukazujeme, že MI-883 významně snižuje hladiny cholesterolu v plazmě a zvyšuje fekální exkreci žlučových kyselin. Tato práce otevírá cestu k vývoji ligandů cílených na více jaderných receptorů xenobiotik. Tyto ligandy mají potenciál umožnit přesnou modulaci jaterního metabolismu a nabízejí nové terapeutické strategie pro léčbu metabolických poruch	pregnanový X receptor (PXR); konstitutivní androstanový receptor (CAR); žlučové kyseliny; hmotnostní spektrometrie; přesné dokování; interakce receptorů (cross-talk); wild type (divoký typ); aktivace receptorů; metabolismus cholesterolu
eng	The hypolipidemic effect of MI-883, the combined CAR agonist/ PXR antagonist, in diet-induced hypercholesterolemia model	Constitutive androstane receptor (CAR) and pregnane X receptor (PXR) are closely related nuclear receptors with overlapping regulatory functions in xenobiotic clearance but distinct roles in endobiotic metabolism. Car activation has been demonstrated to ameliorate hypercholesterolemia by regulating cholesterol metabolism and bile acid elimination, whereas PXR activation is associated with hypercholesterolemia and liver steatosis. Here we show a human CAR agonist/PXR antagonist, MI-883, which effectively regulates genes related to xenobiotic metabolism and cholesterol/bile acid homeostasis by leveraging CAR and PXR interactions in gene regulation. Through comprehensive analyses utilizing lipidomics, bile acid metabolomics, and transcriptomics in humanized PXR-CAR-CYP3A4/3A7 mice fed high-fat and high-cholesterol diets, we demonstrate that MI-883 significantly reduces plasma cholesterol levels and enhances fecal bile acid excretion. This work paves the way for the development of ligands targeting multiple xenobiotic nuclear receptors. Such ligands hold the potential for precise modulation of liver metabolism, offering new therapeutic strategies for metabolic disorders.	pregnane-x-receptor; constitutive androstane receptor; bile-acid; mass spectrometry; accurate docking; cross-talk; wild-type; activation; cholesterol; metabolism

Search

Login for students

Login for employees

Publication detail

Departments

Other Parts

Map

Services

Popular Links