Publication detail

The synthesis and cholinesterase inhibitory activities of solasodine analogues with seven-membered F ring

Year: 2021

Type of publication: článek v odborném periodiku

Name of source: Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology

Publisher name: Elsevier Science

Place: Oxford

Page from-to: 105776

Titles:

Language	Name	Abstract	Keywords
cze	Syntéza a cholinesterázová inhibiční aktivita analogů solasodinu se sedmičlenným F kruhem	Analogy solasodinu obsahující sedmičlenný kruh F s atomem dusíku umístěným v poloze 22a byly připraveny z diosgeninu nebo tigogeninu čtyřstupňovou syntézou zahrnující současné otevření F-kruhu a zavedení kyanidu do polohy 22 alfa, aktivaci 26-hydroxylová skupina jako mesylát, redukce nitrilu a N-cyklizace. Solasodin, šest získaných 22a(N)-homo analogů, stejně jako čtyři deriváty 26a-homosolasodinu a jejich prekurzory s otevřeným řetězcem (celkem 13) byly testovány jako potenciální inhibitory acetyl a butyryl-cholinesteráz a vykazovaly aktivitu při mikromolárních koncentracích. Studie vztahu struktura-aktivita odhalila, že aktivity proti studovaným esterázám jsou ovlivněny strukturou E/F kruhů a substitučním vzorem kruhu A. Nejúčinnější sloučenina 8 působila jako nekompetitivní inhibitory a vykazovala IC50 = 8,51 uM a 7,05 mu M pro eeACHE a eqBChE, v daném pořadí. Studie molekulárního dokování odhalily interakci vodíkové vazby 8 s S293 z AChE; další kruhy jsou stabilizovány hydrofobní interakcí (kruh A) nebo interakcí s Y341 a W286 (kruhy B a C). Biologické experimenty neprokázaly žádnou neurotoxicitu diferencovaných buněk SH-SY5Y. Ještě důležitější je, že výsledky neuroprotektivního testu založeného na cytotoxicitě indukované glutamátem odhalily, že většina derivátů měla schopnost zvýšit životaschopnost diferencovaných buněk SH-SY5Y ve srovnání s galantaminem a kyselinou lipoovou testovanými jako standardy. Nově syntetizované analogy solasodinu jsou schopny inhibovat a vázat cholinesterázy nekompetitivním způsobem inhibice a vykazují neuroprotektivní potenciál diferencovaných neuroblastomových buněk po toxicitě indukované Glu.	Rozšíření prstenu; solasodin; Spiro sloučeniny; spirostan; Steroidní alkaloidy; Inhibice cholinesterázy
eng	The synthesis and cholinesterase inhibitory activities of solasodine analogues with seven-membered F ring	Solasodine analogues containing a seven-membered F ring with a nitrogen atom placed at position 22a were prepared from diosgenin or tigogenin in a four-step synthesis comprising of the simultaneous opening of the F-ring and introduction of cyanide in position 22 alpha, activation of the 26-hydroxyl group as mesylate, nitrile reduction, and N-cyclization. Solasodine, six obtained 22a(N)-homo analogues, as well as four 26a-homosolasodine derivatives and their open-chain precursors (13 in total) were tested as potential inhibitors of acetyland butyryl-cholinesterases and showed activity at micromolar concentrations. The structure-activity relationship study revealed that activities against studied esterases are affected by the structure of E/F rings and the substitution pattern of ring A. The most potent compound 8 acted as non-competitive inhibitors and exerted IC50 = 8.51 mu M and 7.05 mu M for eeAChE and eqBChE, respectively. Molecular docking studies revealed the hydrogen bond interaction of 8 with S293 of AChE; further rings are stabilized via hydrophobic interaction (ring A) or interaction with Y341 and W286 (rings B and C). Biological experiments showed no neurotoxicity of differentiated SH-SY5Y cells. More importantly, results from neuroprotective assay based on glutamate-induced cytotoxicity revealed that most derivatives had the ability to increase the viability of differentiated SH-SY5Y cells in comparison to galantamine and lipoic acid assayed as standards. The newly synthesized solasodine analogues are able to inhibit and to bind cholinesterases in noncompetitive mode of inhibition and exhibited neuroprotection potential of differentiated neuroblastoma cells after Glu-induced toxicity.	Ring expansion; Solasodine; Spiro compounds; Spirostane; Steroidal alkaloids; Cholinesterase inhibition

Search

Login for students

Login for employees

Publication detail

Departments

Other Parts

Map

Services

Popular Links