Publication detail

Development of submicromolar 17β-HSD10 inhibitors and their in vitro and in vivo evaluation

Year: 2023

Type of publication: článek v odborném periodiku

Name of source: European Journal of Medicinal Chemistry

Page from-to: 115593

Titles:

Language	Name	Abstract	Keywords
cze	Vývoj submikromolárních inhibitorů 17β-HSD10 a jejich in vitro a in vivo hodnocení	17β-hydroxysteroid dehydrogenáza typu 10 (17β-HSD10) je multifunkční mitochondriální enzym a možný cíl pro léčiva k léčbě různých patologií včetně Alzheimerovy choroby nebo některých typů hormonálně závislých typů rakoviny. V této studii byla vyvinuta řada nových inhibitorů na bázi benzothiazolylmočoviny na základě studia vztahu mezi strukturou a aktivitou (SAR) dříve publikovaných sloučenin a předpovědi jejich fyzikálně-chemických vlastností. To vedlo k identifikaci několika submikromolárních inhibitorů (IC50 ~0,3 μM), nejvíce účinné sloučeniny v rámci třídy benzothiazolylmočoviny, které jsou dosud známé. Pozitivní interakce s 17p-HSD10 byla dále potvrzena diferenciální skenovací fluorimetrií a bylo zjištěno, že nejlepší molekuly jsou prostupné do buněk. Kromě toho nebylo zjištěno, že nejlepší sloučeniny mají další účinky na nemitochondriální cíle a cytotoxické nebo neurotoxické účinky. Dva nejúčinnější inhibitory 9 a 11 byly vybrány pro farmakokinetiku in vivo studie po intravenózním a perorálním podání. I když farmakokinetické výsledky nebyly úplné přesvědčivé, zdálo se, že sloučenina 9 byla po perorálním podání biologicky dostupná a mohla proniknout dovnitř mozku (poměr mozek-plazma 0,56).	Alkoholdehydrogenáza vázající amyloid (ABAD); Alzheimerova choroba; 17β-hydroxysteroidová dehydrogenáza typu 10 (17β-HSD10); Enzymová inhibice; Farmakokinetika
eng	Development of submicromolar 17β-HSD10 inhibitors and their in vitro and in vivo evaluation	17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 (17β-HSD10) is a multifunctional mitochondrial enzyme and putative drug target for the treatment of various pathologies including Alzheimer’s disease or some types of hormonedependent cancer. In this study, a series of new benzothiazolylurea-based inhibitors were developed based on the structure-activity relationship (SAR) study of previously published compounds and predictions of their physicochemical properties. This led to the identification of several submicromolar inhibitors (IC50 ~0.3 μM), the most potent compounds within the benzothiazolylurea class known to date. The positive interaction with 17β-HSD10 was further confirmed by differential scanning fluorimetry and the best molecules were found to be cell penetrable. In addition, the best compounds weren’t found to have additional effects for mitochondrial off-targets and cytotoxic or neurotoxic effects. The two most potent inhibitors 9 and 11 were selected for in vivo pharmacokinetic study after intravenous and peroral administration. Although the pharmacokinetic results were not fully conclusive, it seemed that compound 9 was bioavailable after peroral administration and could penetrate into the brain (brain-plasma ratio 0.56).	Amyloid-binding alcohol dehydrogenase (ABAD); Alzheimer’s disease; 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 (17β-HSD10); Enzyme inhibition; Pharmacokinetics

Search

Login for students

Login for employees

Publication detail

Departments

Other Parts

Map

Services

Popular Links