Publication detail

Novel tacrine-based multi-target directed Ligands: Enhancing cholinesterase inhibition, NMDA receptor antagonism, and CNS bioavailability for Alzheimer's disease treatment

Year: 2025

Type of publication: článek v odborném periodiku

Name of source: European Journal of Medicinal Chemistry

Publisher name: Elsevier France

Place: Paříž

Page from-to: 117678

Titles:

Language	Name	Abstract	Keywords
cze	Nové ligandy na bázi takrinu zaměřené na více cílů: Zvyšování inhibice cholinesterázy, antagonismu NMDA receptorů a biologické dostupnosti CNS pro léčbu Alzheimerovy choroby	Alzheimerova choroba (AD) je mnohostranné neurodegenerativní onemocnění, u kterého současná léčba poskytuje pouze symptomatickou úlevu, primárně prostřednictvím inhibice cholinesterázy (ChE) a antagonismu receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDAR). Pro zlepšení terapeutické účinnosti a bezpečnosti jsme navrhli a syntetizovali 16 nových derivátů takrinu modifikovaných v poloze 7 různými (hetero)arylovými skupinami nebo substitucí deuteriem. Zpočátku screening in silico předpovídal příznivou permeabilitu CNS a perorální biologickou dostupnost. Následná hodnocení in vitro prokázala významnou inhibiční účinnost proti acetylcholinesteráze (AChE) a butyrylcholinesteráze (BChE), přičemž deriváty 5i a 5m vykazovaly obzvláště slibné profily. Metabolická stabilita hodnocená pomocí lidských jaterních mikrosomů odhalila zvýšenou stabilitu sloučeniny 5e, zatímco 5i a 5m prošly rychlým metabolismem. Je pozoruhodné, že sloučenina 7 vykazovala zlepšenou metabolickou stabilitu, která se připisuje inkorporaci deuteria. Nově syntetizované sloučeniny byly dále testovány na antagonistickou aktivitu na podtypu GluN1/GluN2B NMDAR, přičemž sloučenina 5m vykazovala nejúčinnější a napěťově nezávislou inhibici. Schopnost těchto sloučenin pronikat hematoencefalickou bariérou (HEB) byla potvrzena pomocí in vitro PAMPA testů. V předběžném screeningu hepatotoxicity (buňky HepG2) vykazovala většina derivátů vyšší cytotoxicitu než takrin, což zdůrazňuje probíhající výzvu v oblasti léčby hepatotoxicity. Na základě svého celkově příznivého profilu postoupila sloučenina 5m do in vivo farmakokinetických studií na myších, kde prokázala účinnou penetraci do CNS, přičemž koncentrace v mozku překračovaly plazmatické hladiny (poměr mozek/plazma 2,36), což naznačuje aktivní transport přes HEB. Tato zjištění zdůrazňují sloučeninu 5m jako slibný ligand na bázi takrinu zaměřený na více cílů, což podporuje další preklinický vývoj jako potenciálního terapeutického kandidáta pro AD.	Takrin; Acetylcholinesteráza; Butyrylcholinesteráza; N-methyl-D-aspartátový receptor; Ligandy zaměřené na více cílů; Alzheimerova choroba
eng	Novel tacrine-based multi-target directed Ligands: Enhancing cholinesterase inhibition, NMDA receptor antagonism, and CNS bioavailability for Alzheimer's disease treatment	Alzheimer's disease (AD) is a multifaceted neurodegenerative disorder for which current treatments provide only symptomatic relief, primarily through cholinesterase (ChE) inhibition and N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) antagonism. To improve therapeutic efficacy and safety, we designed and synthesized 16 novel tacrine derivatives modified at position 7 with various (hetero)aryl groups or deuterium substitution. Initially, in silico screening predicted favorable CNS permeability and oral bioavailability. Subsequent in vitro evaluations demonstrated significant inhibitory potency against acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE), with derivatives 5i and 5m displaying particularly promising profiles. Metabolic stability assessed using human liver microsomes revealed enhanced stability for compound 5e, whereas 5i and 5m underwent rapid metabolism. Notably, compound 7 showed improved metabolic stability attributed to deuterium incorporation. The newly synthesized compounds were further tested for antagonistic activity on the GluN1/GluN2B subtype of NMDAR, with compound 5m exhibiting the most potent and voltage-independent inhibition. The ability of these compounds to permeate the blood-brain barrier (BBB) was confirmed through in vitro PAMPA assays. In preliminary hepatotoxicity screening (HepG2 cells), most derivatives exhibited higher cytotoxicity than tacrine, emphasizing the ongoing challenge in hepatotoxicity management. Based on its overall favorable profile, compound 5m advanced to in vivo pharmacokinetic studies in mice, demonstrating efficient CNS penetration, with brain concentrations exceeding plasma levels (brain-to-plasma ratio 2.36), indicating active transport across the BBB. These findings highlight compound 5m as a promising tacrine-based multi-target-directed ligand, supporting further preclinical development as a potential therapeutic candidate for AD.	Tacrine; Acetylcholinesterase; Butyrylcholinesterase; N-methyl-D-aspartate receptor; Multi-target directed ligands; Alzheimer's disease

Search

Login for students

Login for employees

Publication detail

Departments

Other Parts

Map

Services

Popular Links