Pseudopeptidové inhibitory proteasomu
Poskytovatel: Grantová agentura ČR
Program: Standardní projekty
Období realizace: 01.01.18 - 31.12.20
Pracoviště:
Fakulta chemicko-technologická - Ústav organické chemie a technologie
Hlavní řešitel: Imramovský AlešSpoluřešitelé: Pauk Karel
Popis:
Inhibice degradace proteinů patří mezi jednu z úspěšných strategií, jak modulovat nekontrolované dělení nádorových buněk a růst nádorů. Navzdory klinickým úspěchům však takováto léčba vykazuje řadu vedlejších účinků a vyžaduje další vývoj. Během našeho nedávného screeningu knihovny nízkomolekulárních sloučenin jsme identifikovali několik sloučenin ze skupiny 2-hydroxy-N-[1-(2-hydroxyfenylamino)-1-oxoalkan-2-yl]benzamidů schopných inhibovat aktivitu proteasomu. Tyto sloučeniny vykazují částečnou strukturní podobnost s bortezomibem, což je známý inhibitor proteasomu používaný jako protinádorové léčivo. Naše předběžné experimenty potvrdily, že identifikované diamidové pseudopeptidy vykazují silnou antiproliferativní aktivitu na několika nádorových buněčných liniích a vedou k induci buněčné smrti typu apoptózy. Cílem projektu je připravit sérii strukturně podobných sloučenin pro pochopení vztahů mezi jejich strukturou a aktivitou, navrhnout, připravit a otestovat účinnější deriváty a detailně popsat mechanismus cytotoxického působení nejaktivnějších sloučenin.
Inhibice degradace proteinů patří mezi jednu z úspěšných strategií, jak modulovat nekontrolované dělení nádorových buněk a růst nádorů. Navzdory klinickým úspěchům však takováto léčba vykazuje řadu vedlejších účinků a vyžaduje další vývoj. Během našeho nedávného screeningu knihovny nízkomolekulárních sloučenin jsme identifikovali několik sloučenin ze skupiny 2-hydroxy-N-[1-(2-hydroxyfenylamino)-1-oxoalkan-2-yl]benzamidů schopných inhibovat aktivitu proteasomu. Tyto sloučeniny vykazují částečnou strukturní podobnost s bortezomibem, což je známý inhibitor proteasomu používaný jako protinádorové léčivo. Naše předběžné experimenty potvrdily, že identifikované diamidové pseudopeptidy vykazují silnou antiproliferativní aktivitu na několika nádorových buněčných liniích a vedou k induci buněčné smrti typu apoptózy. Cílem projektu je připravit sérii strukturně podobných sloučenin pro pochopení vztahů mezi jejich strukturou a aktivitou, navrhnout, připravit a otestovat účinnější deriváty a detailně popsat mechanismus cytotoxického působení nejaktivnějších sloučenin.
