Publikace detail

Novel antitubercular agents based on 2,4-disubstituted 5-(aryl-2-ylmethyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidines

Rok: 2025

Druh publikace: článek v odborném periodiku

Název zdroje: Biomedicine and Pharmacotherapy

Strana od-do: 118537

Tituly:

Jazyk	Název	Abstrakt	Klíčová slova
cze	Nové antituberkulózní látky na bázi 2,4-disubstituovaných 5-(aryl-2-ylmethyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinů	Tuberkulóza (TB), způsobená bakteriemi Mycobacterium tuberculosis (Mtb), zůstává celosvětovým zdravotním problémem, zejména s nárůstem multirezistentních (MDR) a extrémně rezistentních (XDR) kmenů. Současné léčebné režimy jsou zdlouhavé a spojené se značnou toxicitou, což podtrhuje potřebu nových terapeutických látek. Tato studie zkoumá novou řadu 2,4-disubstituovaných 5-(aryl-2-ylmethyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinových derivátů jako potenciálních antituberkulózních látek. Nejslibnější sloučenina, označená jako 74, vykazovala silnou anti-TB aktivitu, včetně účinku proti MDR kmenům, s hodnotou MIC99 2 μM. Studie vztahu struktury a aktivity identifikovaly klíčové substituce na pozicích 2 a 4 základního skeletu, které zvyšovaly antimikobakteriální účinnost. Přestože sloučenina 74 vykazovala vysokou účinnost, projevila také významnou cytotoxicitu, inhibici enzymů cytochromu P450 a kardiotoxicitu prostřednictvím inhibice hERG kanálů, což poukazuje na problémy při dalším vývoji. Farmakokinetické studie sloučeniny 74 odhalily příznivou systémovou expozici s prodlouženým poločasem, což naznačuje její potenciál pro méně časté dávkování. Nicméně in vitro testy prokázaly rychlý metabolický obrat, pravděpodobně v důsledku vysoké intrinsické clearance, a zvýšené hodnoty logD dále naznačují potřebu strukturálních úprav ke zlepšení rozpustnosti i metabolické stability. Pokusy o zavedení více polárních substituentů na pozici 4 vedly ke ztrátě anti-TB aktivity, což zdůrazňuje složitost vyvážení účinnosti a bezpečnosti.	deazapurin; Mycobacterium tuberculosis; pyrrol; pyrimidin; tuberkulóza
eng	Novel antitubercular agents based on 2,4-disubstituted 5-(aryl-2-ylmethyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidines	Tuberculosis (TB), caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb), remains a global health challenge, especially with the rise of multidrug-resistant (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) strains. Current treatment regimens are prolonged and associated with significant toxicity, underscoring the need for novel therapeutic agents. This study investigates a new series of 2,4-disubstituted 5-(aryl-2-ylmethyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives as potential antitubercular agents. The most promising compound, 74, exhibited potent anti-TB activity, including against MDR strains, with a MIC99 of 2 μM. Structure-activity relationship studies identified critical substitutions at positions 2- and 4- of the core scaffold that enhanced antimycobacterial potency, while bulkier aromatic moieties at position 5- were preferred. Despite its high efficacy, 74 demonstrated significant cytotoxicity, inhibition of cytochrome P450 enzymes and cardiotoxicity through hERG channel inhibition, highlighting challenges in further development. Pharmacokinetic studies of 74 revealed favorable systemic exposure with a prolonged half-life, suggesting its potential for less frequent dosing. Nonetheless, in vitro assays demonstrated rapid metabolic turnover, likely due to high intrinsic clearance, and the compound’s elevated logD values further indicate the need for structural modifications to improve both solubility and metabolic stability. Efforts to introduce more polar substituents at the 4-position led to a loss of anti-TB activity, emphasizing the complexity of balancing potency and safety.	deazapurine; Mycobacterium tuberculosis; pyrrole; pyrimidine; tuberculosis

Vyhledávání

Přihlášení pro studenty

Přihlášení pro zaměstnance

Publikace detail

Katedry

Ústavy a pracoviště

Jak nás najdete?

Služby

Často hledáte