Publikace detail

Structure-Guided Design of N-Methylpropargylamino- Quinazoline Derivatives as Multipotent Agents for the Treatment of Alzheimer's Disease

Rok: 2023

Druh publikace: článek v odborném periodiku

Název zdroje: International Journal of Molecular Sciences

Název nakladatele: MDPI AG (Multidisciplinary Digital Publishing Institute)

Místo vydání: Basel

Strana od-do: 9124

Tituly:

Jazyk	Název	Abstrakt	Klíčová slova
cze	Strukturní design N-methylpropargylamino-chinazolinových derivátů jako multipotentních činidel pro léčbu Alzheimerovy choroby	Alzheimerova choroba (AD) je komplexní onemocnění s neznámou etiologií. Dostupná léčba, omezená na inhibitory cholinesterázy a antagonisty N-methyl-d-aspartátového receptoru (NMDAR), poskytuje pouze symptomatickou úlevu. Jelikož se "jednocílová" terapie neprokázala jako účinná, představuje kombinovaná specificky cílená terapie do jediné molekuly slibnější přístup k léčbě AD a očekává se, že přinese větší přínos při zmírňování symptomů a zpomalení progrese onemocnění. V této studii jsme navrhli, syntetizovali a biologicky vyhodnotili 24 nových N-methylpropargylamino-chinazolinových derivátů. Zpočátku byly sloučeniny důkladně kontrolovány technikami in silico, které určovaly jejich orální a CNS dostupnost. Testovali jsme in vitro účinky sloučenin na cholinesterázy a monoaminooxidázu A/B (MAO-A/B), stejně jako jejich dopad na antagonismus NMDAR, aktivitu dehydrogenázy a hladiny glutathionu. Kromě toho jsme zkoumali vybrané sloučeniny na jejich cytotoxicitu na nediferencovaných a diferencovaných buňkách neuroblastomu SH-SY5Y. Společně jsme vyzdvihli II-6h jako nejlepšího kandidáta s profilem selektivní inhibice MAO-B, antagonismem NMDAR, přijatelným profilem cytotoxicity a potenciálem pronikat přes BBB. Strategie navrhování léků řízená strukturou použitá v této studii vnutila nový koncept racionálního objevování léků a zlepšuje naše chápání vývoje nových terapeutických látek pro léčbu AD.	Alzheimerova choroba; Acetylcholinesteráza; Inhibice enzymů; N-methyl-d-aspartátový receptor; Monoaminooxidáza A/B; "Vícecílové" ligandy
eng	Structure-Guided Design of N-Methylpropargylamino- Quinazoline Derivatives as Multipotent Agents for the Treatment of Alzheimer's Disease	Alzheimer's disease (AD) is a complex disease with an unknown etiology. Available treatments, limited to cholinesterase inhibitors and N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAR) antagonists, provide symptomatic relief only. As single-target therapies have not proven effective, rational specific-targeted combination into a single molecule represents a more promising approach for treating AD, and is expected to yield greater benefits in alleviating symptoms and slowing disease progression. In the present study, we designed, synthesized, and biologically evaluated 24 novel N-methylpropargylamino-quinazoline derivatives. Initially, compounds were thoroughly inspected by in silico techniques determining their oral and CNS availabilities. We tested, in vitro, the compounds' effects on cholinesterases and monoamine oxidase A/B (MAO-A/B), as well as their impacts on NMDAR antagonism, dehydrogenase activity, and glutathione levels. In addition, we inspected selected compounds for their cytotoxicity on undifferentiated and differentiated neuroblastoma SH-SY5Y cells. We collectively highlighted II-6h as the best candidate endowed with a selective MAO-B inhibition profile, NMDAR antagonism, an acceptable cytotoxicity profile, and the potential to permeate through BBB. The structure-guided drug design strategy applied in this study imposed a novel concept for rational drug discovery and enhances our understanding on the development of novel therapeutic agents for treating AD.	Alzheimer's disease; Acetylcholinesterase; Enzyme inhibition; N-methyl-d-aspartate receptor; Monoamine oxidase A/B; Multi-target directed ligands

Search

Přihlášení pro studenty

Přihlášení pro zaměstnance

Publikace detail

Katedry

Ústavy a pracoviště

Jak nás najdete?

Služby

Často hledáte