Publikace detail

Novel neuroprotective 5,6-dihydropyrido[2′,1':2,3]imidazo[4,5-c] quinoline derivatives acting through cholinesterase inhibition and CB2 signaling modulation

Rok: 2024

Druh publikace: článek v odborném periodiku

Název zdroje: European Journal of Medicinal Chemistry

Název nakladatele: Elsevier France

Místo vydání: Paříž

Strana od-do: 116592

Tituly:

Jazyk	Název	Abstrakt	Klíčová slova
cze	Nové neuroprotektivní deriváty 5,6-dihydropyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]chinolinu působící prostřednictvím inhibice cholinesterázy a modulace signalizace CB2	Nová skupina 5,6-dihydropyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]chinolinů byla připravena pomocí mikrovlnného teleskopického přístupu v jedné nádobě.Syntetická sekvence zahrnuje tvorbu aminového prekurzoru imidazo[1,2-a]pyridinu prostřednictvím kondenzace a redukce při mikrovlnném ozařování. Následně probíhá Pictet-Spenglerova cyklizační reakce s ketony (cyklickými nebo acyklickými) za získání substituovaných 5,6-dihydropyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]chinolinů ve vynikajících výtěžcích. Sloučeniny byly testovány jako neuroprotektivní činidla. Pozorovaná ochrana buněk podobných neuronu, SH-SY5Y diferencovaných s ATRA, v modelech Parkinsonovy a Huntingtonovy choroby inspirovala další mechanistické studie ochranné aktivity proti poškození vyvolanému 1-methyl-4-fenylpyridiniem (MPP+), sloučeninou způsobující Parkinsonovu chorobu. Nové sloučeniny vykazují podobnou nebo vyšší účinnost než ebselen, zavedený lék s antioxidační aktivitou, v buňkách proti MPP+-indukované celkové produkci buněčného superoxidu a buněčné smrti. Vykazují však výrazně vyšší schopnost redukovat mitochondriální superoxid a zachovat potenciál mitochondriální membrány. Pozorovali jsme také výrazné rozdíly mezi vybraným derivátem a ebselenem ve smyslu normalizace MPP+-indukované fosforylace Akt a ERK1/2. Cytoprotektivní aktivita byla zrušena, když byla zablokována signalizace prostřednictvím kanabinoidního receptoru CB2. Sloučeniny také inhibují jak acetylcholin-, tak butyrylcholinesterázu. Celkově data ukazují, že nové 5,6-dihydropyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]chinoliny mají širokou cytoprotektivní aktivitu, která je zprostředkována několika mechanismy včetně mitoprotekce.	Syntéza v jedné nádobě; Teleskopický přístup; Mikrovlnná syntéza; neurodegenerace; mitochondrie; cholinesteráza; Parkinsonova nemoc
eng	Novel neuroprotective 5,6-dihydropyrido[2′,1':2,3]imidazo[4,5-c] quinoline derivatives acting through cholinesterase inhibition and CB2 signaling modulation	A novel group of 5,6-dihydropyrido [2 ',1':2,3]imidazo [4,5-c]quinolines was prepared via a microwave assisted one-pot telescopic approach. The synthetic sequence involves the formation of an amine precursor of imidazo [1,2-a]pyridine via condensation and reduction under microwave irradiation. Subsequently, the Pictet-Spengler cyclisation reaction occurs with ketones (cyclic or acyclic) to obtain substituted 5,6-dihydropyrido [2 ',1':2,3] imidazo [4,5-c]quinolines in excellent yields. The compounds were tested as neuroprotective agents. Observed protection of neuron-like cells, SH-SY5Y differentiated with ATRA, in Parkinson's and Huntington's disease models inspired further mechanistic studies of protective activity against damage induced by 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+), a compound causing Parkinson's disease. The novel compounds exhibit similar or higher potency than ebselen, an established drug with antioxidant activity, in the cells against MPP + -induced total cellular superoxide production and cell death. However, they exhibit a significantly higher capacity to reduce mitochondrial superoxide and preserve mitochondrial membrane potential. We also observed marked differences between a selected derivative and ebselen in terms of normalizing MPP + -induced phosphorylation of Akt and ERK1/2. The cytoprotective activity was abrogated when signaling through cannabinoid receptor CB2 was blocked. The compounds also inhibit both acetylcholine and butyrylcholine esterases. Overall the data show that novel 5,6-dihydropyrido [2 ',1':2,3]imidazo [4,5-c]quinoline have a broad cytoprotective activity which is mediated by several mechanisms including mitoprotection.	One -pot synthesis; Telescopic approach; Microwave -assisted synthesis; Neurodegeneration; Mitochondria; Choline esterase; Parkinson's disease

Vyhledávání

Přihlášení pro studenty

Přihlášení pro zaměstnance

Publikace detail

Katedry

Ústavy a pracoviště

Jak nás najdete?

Služby

Často hledáte