Univerzita Pardubice Fakulta chemicko- technologická

Univerzita Pardubice

Zaměstnanci
|
Studenti
English

Publikace detail

Využití Eschenmoserovy reakce při syntéze biologicky aktivních sloučenin

Autoři: Marek Lukáš

Rok: 2024

Druh publikace: ostatní - dizertace

Název nakladatele: Univerzita Pardubice

Místo vydání: Pardubice

Strana od-do: nestránkováno

Tituly:

Jazyk	Název	Abstrakt	Klíčová slova
cze	Využití Eschenmoserovy reakce při syntéze biologicky aktivních sloučenin	Ústředním motivem této disertační práce je využití α-bromovaných laktamů coby nových substrátů pro provedení Eschenmoserovy reakce (ECR). Při reakcích s primárními a sekundárními thioamidy vykazuje transformace mechanismem ECR unikátní chování, ve většině případů není nutná přítomnost thiofilního činidla, ani přídavek katalyzující báze. To z ní činí metodu vhodnou pro syntézu celé řady deriátů 3-aminoakrylamidového typu. V první části práce byly zkoumány vztahy struktura-reaktivita, přičemž byly prověřeny vlivy strukturních modifikací elektrofilní i nukleofilní komponenty. Důležité závěry byly vyvozeny i z vlivů použitého reakčního prostředí, zejm. polarity použitého rozpouštědla. Získané poznatky jsou podpořeny kvantově-chemickými výpočty. Vzhledem k výborným výsledkům, získaných při reakcích 3-bromoxindolu a 4-bromisochinolin-1,3-dionu s jednoduchými thioamidy, byly prověřeny možnosti aplikace ECR v tomto uspořádání v syntéze známých inhibitorů kináz, a to jak experimentálních léčiv, tak látek zavedených do klinické praxe. To vedlo k úspěšnému zvládnutí syntézy Nintedanibu a Hesperadinu, dále bylo připraveno několik zástupců inhibitorů cyklin-dependentních kináz. Celkové výtěžky tohoto syntetického přísupu konkurují nejlepším z dosud publikovaných metod. V poslední části práce byl zkoumán mechanismus ECR 3-bromoxindolu s thiobenzamidem s využitím moderních hmotnostně spektrometrických metod, zejm. HRMS ve spojení s iontovou mobilitou a iontovou spektrometrií IRPD. Klíčovým výstupem této části práce je především experimentální detekce polysirných intermediátů a objasnění jejich autokatalytické role v ECR probíhající bez přítomnosti thiofilního činidla. Mezi další výstupy práce lze zařadit syntézu nové třídy tricklických thiazolů, objev neobvyklé O→N acylové migrace v N-acetylisatinu, případně originální metodu thioacylace a thioformylace arylaminů.	Eschenmoserova reakce; thiamidy; deriváty 3-aminoakrylamidu; oxindoly; Nintedanib; Hesperadin
eng	Use of the Eschenmoser reaction in the synthesis of biologically active compounds	This dissertation thesis explores the use of α-brominated lactams as novel substrates for the Eschenmoser coupling reaction (ECR). These substrates exhibit unique reactivity when combined with primary or secondary thioamides, often eliminating use of a thiophilic agent or a catalytic base. This makes the method highly suitable for the synthesis of a broad spectrum of 3-aminoacrylamide derivatives. The first section focuses on exploring the structure-reactivity relationships, examining how modifications of both electrophilic and nucleophilic components influences the reaction. Additionally, the effects of the reaction environment, particularly solvent polarity, were analyzed, leading to important insights, which were further supported by DFT calculations. Given the promising results obtained from the reactions of 3-bromooxindole and 4-bromoisoquinoline-1,3-dione with simple thioamides, the potential application of ECR for the synthesis of known kinase inhibitors was further explored. This approach was successfully employed in the synthesis of both experimental drugs and clinically established compounds, including Nintedanib and Hesperadin, as well as several cyclin-dependent kinase inhibitors. The overall yields of the mentioned synthetic approach are comparable to the best methods published to date. The final section delves into the mechanism of ECR between 3-bromooxindole and thiobenzamide, utilizing advanced mass spectrometry techniques such as HRMS combined with ion mobility and IRPD ion spectroscopy. The key finding is the experimental detection of polysulfide intermediates and the elucidation of their autocatalytic role in ECR, which proceeds without the assistance of a thiophilic agent. Additional contributions include the synthesis of a novel class of tricyclic thiazoles, the discovery of unusual O→N acyl migration in N-acetylisatin, and new general robust methods for thioacylation and thioformylation of arylamines.	Eschenmoser reaction; thioamides; 3-aminoacrylamide derivatives; oxinodoles; Nintedanib; Hesperadin