Univerzita Pardubice Fakulta chemicko- technologická

Univerzita Pardubice

Zaměstnanci
|
Studenti
English

Publikace detail

Proline-Based Carbamates as Cholinesterase Inhibitors

Autoři: Pizová Hana | Havelková Markéta | Bobal Pavel | Štěpánková Šárka | Kauerová Tereza | Bak Andrzej | Kollar Peter | Kozik Violetta | Oravec Michal | Imramovský Aleš | Jampílek Josef

Rok: 2017

Druh publikace: článek v odborném periodiku

Název zdroje: Molecules

Strana od-do: "1969-1"-"1969-25"

Tituly:

Jazyk	Název	Abstrakt	Klíčová slova
cze	Karbamáty na bázi prolinu jako inhibitory cholinesterázy	Byla připravena a zcela charakterizována řada pětadvaceti benzyl (2S)-2-(arylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylátů. Všechny sloučeniny byly testovány in vitro na schopnost inhibovat acetylcholinesterázu (AChE) a butyrylcholinesterázu (BChE) a byla stanovena selektivita sloučenin na jednotlivé cholinesterázy. Screening cytotoxicity všech sloučenin byl prováděn s použitím buněčné linie THP-1 lidské monocytické leukémie a sloučeniny vykazovaly zanedbatelnou toxicitu. Všechny sloučeniny vykazovaly spíše mírný inhibiční účinek na AChE; benzyl (2S)-2-[(2-chlorfenyl)karbamoyl]pyrrolidin-1-karboxylát (IC50=46,35 uM) byl nejúčinnějším činidlem. Na druhé straně benzyl (2S)-2-[(4-bromfenyl)] a benzyl (2S)-2-[(2-bromfenyl) karbamoyl] pyrrolidin-1-karboxyláty vykázaly anti-BChE aktivitu (IC50=28.21 a 27.38 μM) srovnatelnou s rivastigminem. Ortrobromovaná sloučenina stejně jako benzyl (2S)-2-[(2-hydroxyfenyl)karbamoyl]pyrrolidin-1-karboxylát vykazuje vyšší selektivitu vůči BChE. In silico charakterizace strukturně inhibiční účinnost pro soubor karbamátů na bázi prolinu s ohledem na elektronické, sterické a lipofilní vlastnosti byla provedena pomocí srovnávací analýzy molekulárních povrchů (CoMSA) a analýzy hlavních složek (PCA). Kromě toho byla prováděno systematické prověřování prostoru s rozdělením dat do podskupin trénink/test, aby se sledovaly statistické odhady účinnosti a mapoval pravděpodobnostně řízený farmakoforní princip. Komplexní screening profilu AChE/BChE odhalil potenciálně relevantní strukturní a fyzikálně-chemické vlastnosti, které mohou být nezbytné pro mapování kvalitativních variací karbamátů indikujících kvalitativní variace působící na reakční místo substituentem v poloze 3'-/4' fenylového kruhu. Kromě toho bylo výzkum doplněn molekulární dokovací studií rekombinantní lidské AChE.
eng	Proline-Based Carbamates as Cholinesterase Inhibitors	Series of twenty-five benzyl (2S)-2-(arylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylates was prepared and completely characterized. All the compounds were tested for their in vitro ability to inhibit acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE), and the selectivity of compounds to individual cholinesterases was determined. Screening of the cytotoxicity of all the compounds was performed using a human monocytic leukaemia THP-1 cell line, and the compounds demonstrated insignificant toxicity. All the compounds showed rather moderate inhibitory effect against AChE; benzyl (2S)-2-[(2-chlorophenyl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate (IC50=46.35 μM) was the most potent agent. On the other hand, benzyl (2S)-2-[(4-bromophenyl)-] and benzyl (2S)-2-[(2-bromophenyl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylates expressed anti-BChE activity (IC50=28.21 and 27.38 μM, respectively) comparable with that of rivastigmine. The ortho-brominated compound as well as benzyl (2S)-2-[(2-hydroxyphenyl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate demonstrated greater selectivity to BChE. The in silico characterization of the structure–inhibitory potency for the set of proline-based carbamates considering electronic, steric and lipophilic properties was provided using comparative molecular surface analysis (CoMSA) and principal component analysis (PCA). Moreover, the systematic space inspection with splitting data into the training/test subset was performed to monitor the statistical estimators performance in the effort to map the probability-guided pharmacophore pattern. The comprehensive screening of the AChE/BChE profile revealed potentially relevant structural and physicochemical features that might be essential for mapping of the carbamates inhibition efficiency indicating qualitative variations exerted on the reaction site by the substituent in the 3′-/4′-position of the phenyl ring. In addition, the investigation was completed by a molecular docking study of recombinant human AChE.	carbamates; in vitro cholinesterase inhibition; in vitro cytotoxicity assay; CoMSA; IVE-PLS; molecular docking study